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18F-AlF-NOTA-奥曲肽材料
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通用名：18F-AlF-NOTA-奥曲肽
化学名：
（18F）-1,4,7 - 三氮杂环壬烷 - 1,4,7 - 三乙酸 - 奥曲肽铝络合物
英文名：
Aluminum 18 F-NOTA-octreotide
汉语拼音：
18 fú huà lǚ - NOTA - ào qū tài
- 药品化学结构、分子量、分子式
化学结构：
分子量: 大致在 1300 - 1400 之间
分子式:C49H66N10O10S2
3.立题依据（本品在国内外研制和应用情况的文献资料）
国内研制情况
- 制备方法创新2：国内有单位发明了一种氟 - 18 氟化铝标记 NOTA - 奥曲肽的制备方法，将合成所需的 NOTA - 奥曲肽试剂制成冻干药盒保存，解决了现场加试剂导致的 pH 漂移、合成效率低等问题。该方法采用邻苯二甲酸氢钾作缓冲剂，抗坏血酸钠作抗辐射稳定剂，用乙酸钠调节 pH 值到 4.0 - 4.5 之间。
- 合成技术发展：哈尔滨医科大学附属第一医院核医学科韩巍物理师团队是省内最早开展合成正电子新型药物的团队，成功合成了 Al18F - NOTA - 奥曲肽，推动了本省核医学诊疗的蓬勃发展1。
国内应用情况1
- 临床诊断助力：哈尔滨医科大学附属第一医院核医学科分子影像诊疗中心付鹏教授团队应用18F-AlF-NOTA-奥曲肽成功帮助临床解决一例胰腺神经内分泌肿瘤患者的诊断及治疗。结果显示，该显像剂能显著摄取胰腺尾部团块影，为胰岛素瘤的诊断提供了有力依据，体现了其在神经内分泌疾病诊断中的良好价值。
- 诊疗技术拓展：西安交通大学第二附属医院核医学科成功开展了首例奥曲肽 PET/CT 神经内分泌肿瘤显像检查，为神经内分泌肿瘤的早期诊断、精准分期、疗效评估提供了全新的解决方案。
国外研制情况
- 标记方法改进：《Optimization and Evaluation of Al18F Labeling Using a NOTA - or RESCA1 - Conjugated AE105 Peptide Antagonist of uPAR》一文提到，对于 Al18F 标记，传统的 NOTA - 共轭肽需要加热到 90 - 100℃才能实现氟化铝的螯合，这可能对探针的靶向部分有害。最近开发了一种新的螯合剂 RESCA1，能在室温下实现 Al18F 螯合，优化后的程序可在 22℃下实现高效的氟 - 18 螯合，即使是全批次标记。
- 制备工艺研究2：有文献报道了在 GMP 条件下全自动化合成 Al18F - NOTA - NOC 的方法，采用乙酸缓冲体系，氟离子与铝离子预先反应，然后加入前体，在乙醇有机相中标记，直接经反相 C - 18 柱固相萃取得到含 10％乙醇的终产品。
国外应用情况
国外主要将 18F-AlF-NOTA-奥曲肽应用于神经内分泌肿瘤的显像研究等领域。通过 PET 显像，用于肿瘤的诊断、分期以及治疗前的筛选和治疗后的评价等，辅助医生对神经内分泌肿瘤患者进行精准医疗，为制定个性化的治疗方案提供重要依据。
4.本品制备工艺研究资料及文献资料（包括放射性核素生产工艺，照射条件，核反应式），辐照后靶材料的化学处理工艺，可能产生的放射性核杂质，精制（纯化）方法，靶材料和其他所用化学试剂的规格标准及分析测试数据，本品合成路线，反应条件，精制或纯化方法
一、18F-的制备：
核反应式
在回旋加速器中，采用质子轰击 ¹⁸O 发生（p，n）核反应，即 ¹⁸O + p → ¹⁸F + n，生成具有放射性的 ¹⁸F，以氢氟酸（H¹⁸F）的形式存在。
可能产生的放射性核杂质
在回旋加速器生产 ¹⁸F 的过程中，靶和靶膜材质可能引入长半衰期的放射性核素杂质，如⁵²Mn、⁵⁶Co、⁹³Mo、⁵¹Cr、⁵⁵Co、⁵⁷Co、⁹⁵Tc、⁹⁶Tc 等。这些杂质的产生是由于靶材料或靶膜中的其他元素在受到质子轰击时，发生了不同的核反应，生成了这些放射性核素。
二、18F-AlF-NOTA-奥曲肽的合成：
1）18F-被QMA柱吸附，使用0.9%NaCl溶液1mL将18F氟化物洗脱进入反应瓶中，加热干燥；
2）加入乙腈1mL，再次加热干燥；
3）加入适量乙腈、前体水溶液、含抗坏血酸的PH=4 缓冲液以及AICI3 溶液在100度下反应15min；
4）稀释反应后的溶液，用HLB柱捕获，10ml水冲洗，再用1mL乙醇淋洗C18柱，用含抗坏血酸的生理盐水稀释产品，过滤膜得成品，确保乙醇的含量在10%以下。
5．质量标准（如尚未有国家药品标准，制备该品种的医疗机构应起草质量标准并附起草说明，并经中国药品生物制品检定所复核）
18F-AlF-NOTA-奥曲肽注射液质量标准
本质量标准根据《医疗机构制备正电子放射性药品暂行规定》、《中国药典》（2020版）中《正电子类放射性药品质量控制指导原则》、《放射性药品检定法》起草执行。
本品为18F-AlF-NOTA-奥曲肽的无菌水溶液，含氟[18F]的放射性浓度，按其标签上记载的时间，应为标示量的90%~110%。
【性状】
本品为无色澄明溶液
【鉴别】
（1）取本品适量，照半衰期测定法（2020年药典《放射性药品检定法》）测定，本品的半衰期应为105~115分钟之间。
（2）取本品，照放射化学纯度项下的方法测定，在tR=4-5 min有放射性主峰。
【检查】
pH值 照pH测定方法（2020年药典《放射性药品检定法》）用精密pH试纸测定，pH值应为5~8之间。
残留溶剂 精密量取本品1 ml，置顶空瓶中，密封，作为供试品溶液；另取乙醇、乙腈，精密称定，加水稀释制成每1ml中分别约含5 mg、0.4 mg的混合溶液，精密量取此溶液1ml，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（2020年药典通则0861第二法）试验，色谱柱为聚乙二醇固定相的毛细管柱（TG-WAX-MS，30m*0.32mm，film thickness=0.5 μm）；检测器为FID；进样口温度为150℃；平衡温度70℃；传输线温度115℃；载气流速1 mL/min；氢气流速为35 mL/min；空气流速为350 mL/min；尾吹氮气流速为30 mL/min；分流比为20：1；柱温为50℃，保持8min。取对照品溶液进样，记录色谱图，出峰顺序依次为乙醇、乙腈。相邻各色谱峰之间的分离度均应符合要求。供试品溶液进样，记录色谱图，各物质峰面积与峰高不得超过对照品。
K2.2.2含量 对照溶液的配制：精密称取氨基聚醚(2.2.2)0.025 g于50 mL烧杯，加热的二次蒸馏水溶解，冷却后定量转移到250 mL量瓶里，加水至刻度，摇匀即得含氨基聚醚(2.2.2)量为100.0 μg/mL的对照溶液。
工作曲线的绘制：精密量取对照溶液0.00，0.05，0.10，0.20，0.40 mL，分别置于5 mL容量瓶中，依次加入pH值6.4的柠檬酸一氢氧化钠缓冲液(称取5.25 g柠檬酸和2.0 g氢氧化钠于烧杯，用 50 mL水溶解，以0.1 mol/L的氢氧化钠溶液调pH值为6.4，转移到 250 mL容量瓶中，用水定容，摇匀)1.0 mL，含Pb2+500 μg/mL，的硝酸铅溶液(称取 79.93 mg Pb(NO3)2于烧杯中，加水溶解，转移到 100 mL容量瓶中，用水定容，摇匀)1.0 mL，加水至刻度，摇匀。按照紫外分光光度法(中国药典 2000年版二部附录IV A)，在253 nm波长处分别测定吸光度，绘制工作曲线，工作曲线相关系数应不小于0.990。
测定法：精密量取供试品溶液0.5 mL于5mL量瓶中，以下操作步骤同工作曲线的绘制。测定供试品的吸光度，根据工作曲线求出含氨基聚醚(2.2.2)量。本品每1 mL含氨基聚醚(2.2.2)量不得超过25 μg。
无菌 取本品，依法检查（2020年药典通则1101），培养结果应无细菌及真菌生长。
细菌内毒素 取本品，用依法检测（2020年药典通则1143），本品每1 mL含内毒素的量应小于15EU。
【放射性活度】 取本品，照放射性活度（浓度）测定法（2020年药典《放射性药品检定法》）测定，初始放射性活度应不低370 MBq/mL。
【放射化学纯度】 参照2020版《中国药典》第四部《放射性药品检定法》中放射化学纯度测定法，通则0512高效液相色谱法，色谱柱为Waters XBridge-C18（5 μm，4.6*250 mm）柱，流动相为乙腈-0.05%三氟乙酸水溶液（65:35，v/v）。分析进样前，使用流动相1 mL/min平衡15 min。样品分析条件为：流速1 mL/min，进样量20 μL，室温运行15 min。放射性主峰保留时间约为4.5 min，且含量应高于90%。
样品HPLC放射性谱图
自检报告
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项目 |
检验结果 |
标准参考 |
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性状 |
符合 |
无色澄明液体 |
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鉴别 |
半衰期测定 |
符合 |
105-115 min |
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|
放射性色谱法 |
符合 |
4-5 min |
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|
检查 |
pH值 |
符合 |
5.0-8.0 |
|
|
K2.2.2含量 |
符合 |
<25 μg/mL |
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|
残留 溶剂 |
乙醇 |
符合 |
＜10 % |
|
|
乙腈 |
符合 |
<0.4 mg/mL |
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|
细菌内毒素 |
符合 |
<15 EU/mL |
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无菌 |
符合 |
≤0 |
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|
放射化学纯度 |
符合 |
>90% |
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|
放射性浓度 |
符合 |
>370 MBq/mL |
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检查结论 |
符合质量标准 |
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